腫瘤治療「Pro Max」時代：雙抗，只比單抗多一抗嗎？
腫瘤，人類現代醫學面臨的最重大課題之一。
得益於上世紀80、90年代在生物學、免疫學領域取得的重大進展，人類在近20餘年內對於腫瘤的理解和認識，要大大超過過去幾個世紀的總和。
如果要在現代臨牀腫瘤學的發展歷程中評選出幾個“里程碑時刻”，1997年百年藥企羅氏旗下全球首個單克隆抗體藥物——利妥昔單抗（商品名：美羅華）的橫空出世一定會榜上有名：此後，新世界的大門彷彿被打開，“單抗”家族的成員們迅速成爲了腫瘤治療的中堅力量，儼然成爲了創新、高效療法的代名詞。
另一方面，人類對腫瘤治療的探索遠未止步，隨着對腫瘤發生機制的逐步探明，新興療法概念也不斷涌現——“一針清除體內癌細胞”的CAR-T（嵌合抗原受體T細胞免疫療法）、“魔法子彈”ADC（抗體偶聯藥物）……而在這些高大上的術語中，有一類你可能覺得名字毫不起眼的新型療法，卻被業界認定爲新“風口”，無論是科研投入還是商業投資紛紛入場，雙抗究竟與衆不同在哪裡？
僅2022~2023兩年，全球就有近10款雙抗藥物獲批，超過了此前的總和；後續等待審批或處於臨牀階段的藥物更是早已排起長隊。同步眼看國內，優先審評入場券不斷髮放，證明着藥監機構的一次次蓋章認可。
就名字來看，雙抗與單抗有着千絲萬縷的聯繫，甚至因此被部分人認爲是基於單抗的“有限創新”、“微創新”。實際上，雙抗的“爆發”並不意外：它爲抗體藥物帶來的巨大顛覆遠不止於從1到2，而是極爲廣闊的想象空間，甚至被認爲是開啓“第四次製藥革命”的鑰匙，堪稱抗體藥物的“Pro Max”版本。
“生物技術改造生命本身”
生物技術的第三次革命浪潮下，不同學科的界限已經不再如以往般清晰明確，學科的匯聚與技術的融合，爲生物創新醫藥的發展帶來了機遇與挑戰。上世紀末，隨着病理學、分子生物學、基因組學、基因檢測等學科和技術的發展，科學家們發現了癌症在分子水平上的特點，並開發出了一類全新的癌症創新療法——利用人類自身免疫系統的抗體藥物。
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抗體，指免疫系統由於特定物質（抗原）的刺激而產生的具有保護作用的蛋白質，能與抗原特異性結合併發揮殺傷作用。抗原可以是外來病原體，如細菌、病毒；也可以是體內自發生成的癌細胞。所以說白了，抗體就類似一層金剛罩，可以保護來自內外部的攻擊。正常人體內有着不少金剛罩的儲備，所以一些小創傷甚至小毛病等自己就能恢復，而對於一些免疫系統損壞的患者來說，就像是金剛罩破了，哪怕是小病毒，身體可能也無法再做抵禦。正如“免疫天擇論”所言，對癌細胞等抗原，免疫系統可以選擇最合適的抗體進行反攻。但對於癌症患者，免疫系統往往已經出了問題，機體所產生的抗體量並不足以徹底扳倒癌症。
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那麼，能否人工生產出合適的抗體，讓其成爲治療癌症的藥物？一大難點在於，抗體要通過免疫細胞產生，而體外培養免疫細胞的難度大、生存期短，難以實現大規模生產。1975年，科學家克勒和米爾斯坦提出一種全新方法——雜交瘤（Hybridoma）技術，將癌細胞（外來抗原）和B細胞（多能幹細胞）融合改造，創造出既能無限分裂、具有高適應性，又能執行抗體生產功能的“超級加工廠”。
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雜交瘤技術製備抗體 圖片來源：維基百科
自然條件下，針對一種抗原的抗體往往由多種免疫細胞分別產生，是一種“混合物”；而相對的，通過前述技術人工生產出的所有抗體都是從一種免疫細胞克隆而來的，純度更高、更標準化，也就更適合作爲藥物，因此被稱爲“單克隆抗體（Monoclonal Antibody）”，簡稱單抗。單抗用一招“借力打力”的方案，大大充實了人體免疫的“天然武器庫”。
在最初，由於抗體來源於鼠源淋巴細胞雜交瘤，人體排斥、活性較低、半衰期縮短等問題大大阻礙了單抗藥物的研發應用。直至1997年，羅氏旗下的利妥昔單抗憑藉人-鼠嵌合抗體技術，打破了療效不佳、排斥反應強烈等難題，成爲全球首款癌症靶向抗體藥物，對比傳統化療方案，可降低淋巴瘤患者高達42%的死亡風險。隨後的20多年間，科學家根據不同癌細胞的抗原類型不斷開發新的單抗藥物，爲腫瘤的治療持續輸送着新鮮血液。
值得一提的是，這些單抗藥物中的絕大多數都只能識別抗原的一個特徵（被稱爲抗原表位），比如利妥昔單抗識別的是淋巴瘤細胞上的名爲CD20的蛋白，因此也被稱爲“單特異性抗體”；很湊巧也很不巧的是，它也可以被簡稱爲“單抗”。當然，此單抗和彼單抗，並不是同一件事。
單抗藥物的成功，也進一步引發了研究者們的好奇：既然“單特異性”的抗體都已經有了如此突出的療效，如果讓抗體能夠同時識別兩個抗原表位，是否能在原有基礎上更進一步，取得“單抗Pro Max”級的療效？這便是如今火熱的“雙抗”這一設想的由來。
治療想象力“Pro Max”版
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早在1960年，研究者首次提出雙抗的原始概念。相比單特異性抗體的兩個結合位點針對同一抗原表位，雙抗將單抗結合抗原的“一隻手”變爲“兩隻手”，可以結合2個抗原表位的能力讓其衍生出了多種靈活的治療路徑，打出“配合拳”，形成組合式、多機制通路的療效加強作用，這對於腫瘤等複雜疾病的治療具有重要意義。
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這意味着，作爲一類人工抗體，雙抗的作用遠不止於單抗的簡單疊加，而是具備更高的可延展性，能在作用機制層面“進化”出很多單抗無法實現的策略。這堪比郭靖學會了雙手互搏，疊加在原有功力之上，幻化出來的功力加成無法估量。
當然，這不是紙上談兵。
2017年，一款名爲艾美賽珠單抗的雙抗獲FDA批准上市——沒錯，又是一個名爲單抗的雙抗——引發了血友病領域的一次行業變革。血友病是一種罕見遺傳性疾病，患者因缺乏足夠的特定凝血因子而導致血液無法正常凝結，會引起不受控的自發性出血，常規的治療方式是注射凝血因子，即缺啥補啥，一直缺一直補。而艾美賽珠單抗一來，並不是只盯着缺了的凝血八因子看，既然有兩隻手，何不自己動手豐衣足食，它的兩條“手臂”一邊拉着活化的九因子，一邊拉着十因子，代替了凝血八因子的功能，使凝血過程順利往下進行，讓“零出血”的治療目標變爲了可能。FDA獲批僅一年後，艾美賽珠單抗也在萬千期待中在我國上市（商品名：舒友立樂），成爲國內第一款雙抗藥物。
雙抗抓住倆自己人可以實現如此神奇的“替代”，那面對腫瘤或者病毒的時候，是不是也會有意想不到的可能？確實，這門技術迅速席捲至腫瘤這個大熱領域，此時限制我們的，可能正是想象力。
雙抗的“兩隻手”，堪比人類的雙手，可以實現無窮的組合與結果。它可以抓住兩個“敵軍”，截斷兩條指揮腫瘤生長的信號，在堵上“漏洞”的同時也避免了聯用多種藥物的額外副作用，腫瘤再狡猾也萬萬沒想到來一個對手竟能把自己“後門”也給掐了。
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當然，雙抗的“手”也可以分別抓住“敵軍”和“友軍”，例如，雙抗通過同時“抓住”腫瘤細胞表面的CD20，以及免疫細胞（如T細胞）表面的CD3，便可以用“雙手”形成橋樑，誘導激活友軍T細胞，共同殺傷腫瘤——這便是11月剛剛在國內獲批的新型淋巴瘤雙抗藥物格菲妥單抗（商品名：高羅華）的作用機制。
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CD3×CD20雙抗的抗癌原理
美國科學院院士Raymond J Deshaies曾在Nature發表綜述，認爲以雙抗爲代表的多特異性藥物有望引領“第四次製藥業革命”。然而，回顧“Pro Max”的設想走向現實的過程，卻並非一帆風順：與單抗不同，雙抗作爲一種在自然界並不存在的人造產物，除了需要在藥物設計層面找到兩種合理、有效的靶點組合外，還面臨着獨有的生產工藝難題。雙抗概念提出後，研究者們前仆後繼，希望找到高效、穩定製備雙抗的工藝。但由於細胞與基因領域的基礎科學、工程技術發展有限，很長時間內，雙抗都未能攻破成藥壁壘。
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直到2009年，全球首款雙抗藥物Removab纔在歐洲獲批上市。雖然Removab的表現堪稱曇花一現，卻預示着雙抗藥物研發的東風即將颳起。
量產“Pro Max”？入市需“謹慎”
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投資有風險，入市需謹慎，其首要原因在於量產雙抗之難；而另一個因素在於，風口之上，有些人在觀望，而有一些人，不僅僅是造勢之人，更已經造勢了很久。
雙抗體藥物研發和生產特有的重大技術難點之一在於“鏈錯配問題”。簡單來說，雙抗是一種被四條不同的蛋白質鏈“組裝”出來的結構，組裝的方式必須嚴格遵循藥物的設計；問題來了，投入這四種原材料後，怎樣保證它們能被正確組裝在一起？畢竟，這種“組裝”工序是發生在分子層面的，控制起來的難度可不是宏觀世界的工廠能相比的。
如果完全“隨緣”，很可能投入10組原材料，只能得到1份成品和9份錯誤組裝的“廢品”，不僅材料成本壓力巨大，還要將成品從海量廢品中分離提純出來，又會增加額外的挑戰。
雙抗的鏈錯配問題 圖片來源：粵開證券
此外，雙抗更復雜的結構設計，也使其面臨着組織滲透性、免疫原性、半衰期、穩定性等安全性挑戰，同時還有功能性、親和力、抗原特性、抗原結合效率等有效性挑戰。這導致雙抗藥物的門檻遠高於單抗藥物。
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圍繞這一難點，全球藥企不斷創新，已發展出超50種核心技術平臺。“單抗看靶點，雙抗看平臺”，雙抗技術平臺的意義，就在於通過一整套標準化的技術手段，來保障實驗室設計出的候選雙抗藥物能以合理的成本被批量生產出來，且具備基本的療效潛力、穩定性和安全性（也就是上文提到的“成藥”），從而源源不斷地輸送給後續的臨牀研究，從中進一步挑選出具有臨牀價值的藥物。
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全球典型核心技術平臺如羅氏的DAF、KiH、CrossMab、ART-lg，雅培的DVD-Ig，安進的BiTE，賽諾菲的Nanobody等。依據各異的疾病特性和療效機制，超50種核心技術平臺也帶來百花齊放的雙抗藥物。
日漸成熟的平臺，讓“第四次製藥業革命”的想象空間得以被不斷釋放，並已經在市場層面初露端倪。
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基於優秀的臨牀療效，前文提到的艾美賽珠單抗創造了雙抗商業化的奇蹟，成爲首個銷售額進入全球Top100的雙抗藥物，也爲羅氏帶來了巨大的商業收益，將其一舉推上了全球抗體和雙抗藥物領軍者的寶座。
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2022年全球主要雙抗藥物銷量排名
多個項目成功的激勵下，針對雙抗藥物在血液腫瘤、眼科腫瘤等領域的研發進展也多點開花。以血液腫瘤疾病爲例，貝林妥歐單抗採用片段雙抗平臺（無Fc區），靶向CD19和CD3，上文提到的格菲妥單抗採用的是全長雙抗平臺（有Fc區），靶向CD20和CD3。Fc區存在與否將直接影響雙抗藥物的生物學效應、半衰期、研發和生產成本。
圖片來源：太平洋證券
除了平臺和靶點的差別，結構設計差異也是一大看點——同樣靶向CD20和CD3、用於淋巴瘤，羅氏旗下的另一款藥物mosunetuzumab通過結構差異，實現了不同的療效特性，能夠更好適應不同腫瘤適應症、不同臨牀需求患者的治療。
目前，全球共有13款雙抗藥物上市，以2022年獲批數量最多，爲首個藥物上市爆發點。更多的“新武器”還在蓄力——全球十強藥企羅氏、強生、安進均有已上市雙抗和在研管線，輝瑞、禮來也在奮力追趕。截至8月，國內已有超30家生物醫藥企業佈局雙抗藥物管線，300餘款在研藥物、近200款雙抗獲批臨牀試驗。
目前全球已上市的雙抗藥物一覽
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不僅在技術平臺、靶點、臨牀數據上比較，雙抗藥物研發的競爭已經卷到了臨牀應用層面——優化給藥方式、降低給藥頻次、提升患者生活質量。
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還是以近期在中國獲批的格菲妥單抗爲例，除了療效數據，“固定週期給藥”的用藥方式是其另一大亮點。一改過去的無限期治療，更便捷的療程設計可能減少患者長期不良反應的發生率，改善治療體驗，更重要的是便於患者的用藥管理，降低赴院頻率、節省一定的治療費用、提升生活質量。同時，即用現貨型設計和更長的半衰期，對比需要“私人定製”的CAR-T，也可更快應對侵襲性強的瀰漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
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格菲妥單抗的適應症爲既往接受過至少兩線系統性治療的復發或難治性DLBCL成人患者。由此也可看出，隨着雙抗療效升級，越來越多的藥企將目光投向了“嗷嗷待藥”的複發性或難治性、後線治療等患者亞羣，爲他們創造出新的治療選擇和生存可能。這其中，不乏很多CAR-T耐藥的患者，三四五線治療下來，醫生尋遍各種藥，無奈感嘆一句與癌共存吧，而對患者和家屬而言，說不擔心肯定是假話，雙抗不只是一類新藥，更多的寓意是希望。
尾聲
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從第一款藥物上市、到各大藥企紛紛押注，初創藥企紛紛入局，雙抗正在成爲人類腫瘤治療藥物的新生力量。而多治療領域的擴展、多患者亞羣的探索，則是人類在不斷探索雙抗藥物的多元可能。
當然，不斷迭代與創新的背後，離不開創新藥企業的高資金投入、長週期研發。
以文中被反覆提及的全球抗體藥物龍頭羅氏爲例，作爲那個“造勢者”，羅氏2021年研發投入爲137.08億瑞士法郎、2022年爲140.53億瑞士法郎，蟬聯全球藥企研發投入榜首。回溯過去十年，羅氏的研發投入持續保持着高水平且持續增長；這種十年如一日的投入和深耕，正是羅氏能不斷引領全球抗體藥物研發的底氣。
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面臨高度競爭態勢，羅氏仍然強勢押注雙抗，佈局4款已上市的雙抗創新產品、多個核心技術平臺及在研管線。從深耕20餘年“風向標”羅氏的圈地重押，也就可以看到全球雙抗藥物從核心技術平臺、創新產品到臨牀應用的高速發展。
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重押雙抗的風口也已經來到中國，截止發稿共有4款藥物獲批，除了已提到的兩款羅氏產品外，另外兩款雙抗分別爲安進的貝林妥歐單抗和康方生物的卡度尼利單抗。而正在國內申報上市的雙抗藥物也已排成長隊，mosunetuzumab（RO7030816）在11月末擬納入優先審評，此外也包括羅氏的眼科雙抗法瑞西單抗、康方生物的依沃西單抗、齊魯製藥的艾帕洛利單抗/託沃瑞利單抗、強生的特立妥單抗等等。
更可喜的是，伴隨着全球藥企入局、全球管線爆發式增長，雙抗藥物新的變化已經出現——更多聯用療法已經進入臨牀、在給藥機制有所創新、關注尚未擁有良好療效的患者亞羣、關注尚無藥可治的罕見病領域。
深層次而言，這正是基礎科學進展、生物技術迭代帶來的藥物進化，也是人類通過研究自身、解讀自身最終拯救自己的故事。
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風口之上，或可超越想象。人類關於雙抗藥物的探索，也許將繪製出一張宏偉的生命藍圖。
參考文獻
1.雜交瘤技術製備抗體：
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https://en.m.wikipedia.org/wiki/File:Monoclonals.png
2.雙抗的鏈錯配問題：
https://pdf.dfcfw.com/pdf/H3_AP202104061481539327_1.pdf
3.太平洋證券醫藥行業專題報告: 雙特異性抗體，曙光初現的抗體V2.0
